注射用兩親性微球的透明質酸混合凝膠乳化粉碎制備設備：

用于美*醫(yī)*用途的可注*凝膠發(fā)展迅速，可注*凝膠能在注射部位實 現(xiàn)微*治*的美容作用，而受到廣泛關注。但是目前市面上的透明質酸凝膠產品降解期短， 很難保證中長效果。要達到上述目的，必須改進在透明質酸凝膠中的添加成分。其中人工化 學合成的高分子材料與動物來源的材料相比，由于減少了感染疾病的風險，使用安全，所以 越來越受到廣大愛美人士的青睞，但是人工合成的高分子材料應具備良好的生物相容性才 能在混合凝膠中使用。但是并不是所有材料都適合做透明質酸凝膠的添加成分，為了能夠 在透明質酸凝膠中混合均勻，注*入人*后不易集結，必須要求這種材料為既親油又親水， 即兩親性質的。

注射用聚乳酸微球和交聯(lián)透明質酸混合 凝膠，但是聚乳酸微球的親水性差，不利于在人體水環(huán)境中分散，注射入人體 后容易集結成塊，并且難以在透明質酸凝膠中分散均勻。所以聚乳酸不是理想的注射填充 材料。



注射用含兩親性微球的透明質酸混合凝膠包括：兩親性微球和 透明質酸凝膠的鹽溶液組成；其中微球平均粒徑為1~200 μπι，微球在混合凝膠中的質量 分數(shù)為1~50%，鹽溶液為滲透壓250~350 m0sm/L、pH6. 5~7. 5的氯化鈉溶液或磷酸鹽 緩沖溶液（PBS)。

制備方法為：兩親性微球與透明質酸凝膠混合，在滲透壓250~350 mOsm/L、 pH6. 5~7. 5的氯化鈉溶液或磷酸鹽緩沖溶液中混合均勻，用溫度為115~125°C的高壓蒸 汽滅菌15~35分鐘，灌裝在預灌封注射器中，得到注射用含兩親性微球的透明質酸混合凝 膠。

微球材料為兩親性材料，疏水端為脂肪碳鏈、芳香烴、酯基、硅烷等，親水端為 羧基、羥基、氨基、醚鍵等。包括聚左旋乳酸-乙二醇（PLLA-PEG)、聚乙丙交酯（PLGA)，聚乙 丙交酯-乙二醇（PLGA-PEG)，聚左旋乳酸-透明質酸（PLLA-HA)，聚乙丙交酯-透明質酸 (PLGA-HA)等。
透明質酸凝膠成分包括透明質酸，或為交聯(lián)的透明質酸。凝膠成分還可以為 動物源的膠原蛋白、殼聚糖、氨基酸、纖維素、海藻酸鈉等。

含兩親性微球的透明質酸混合凝膠的制備方法包括以下步 驟：

(1)將兩親性微球材料加入到油相中溶解，然后滴加到含質量分數(shù)〇. 1~5%的表面活 性劑的水溶液中，滴加速度為50~60滴/分鐘，滴加完畢，常溫攪拌1~2小時，除去油相 溶劑得反應液，過濾反應液收集濾餅，篩分出10~60 μ m的微球。

 (2)將透明質酸溶于pH6. 5~7. 5的氯化鈉溶液或磷酸鹽緩沖溶液中，調節(jié)滲透壓 至250~350 mOsm/L即得凝膠，透明質酸質量分數(shù)為20~30%。

 交聯(lián)透明質酸凝膠的制備包括以下步驟：將透明質酸溶于注射用水中，再加入氫 氧化鈉溶液，后加入二乙烯基砜或1，4-丁二醇二縮水甘油醚，攪拌得到交聯(lián)透明質酸，后 用鹽酸溶液調節(jié)pH值至6. 5~7. 5,用PBS溶液或生理鹽水調節(jié)滲透壓至250~350 mOsm/ L得凝膠。

所述的氫氧化鈉溶液的濃度為0· 1~10 mol/L，鹽酸溶液的濃度為0· 1~10 mol/ L，二乙烯基砜或縮水甘油醚的濃度為0. 1~10 mg/mL，所述透明質酸的質量分數(shù)為20~ 30%

(3)將上述方法制備的兩親性微球加入到透明質酸鈉凝膠中，質量分數(shù)為10~ 30%，在100~1，000轉/分下攪拌1~72小時混合均勻。用溫度為115~125°C的高壓蒸 汽滅菌15~35分鐘，灌裝在預灌封注射器中，得到注射用含兩親性微球的透明質酸混合凝 膠。

將兩親性微球直接與透明質酸凝膠混合，兩親性微球容易均勻分布在凝膠 中，注射入人體后，在人體水環(huán)境下不易集結成塊。使用本發(fā)明兩親性微球作為填充劑被注 射入皮膚后，可以刺激人體膠原蛋白再生，使老化的肌膚重新富有彈性，效果自然漸進、顯 著而持久，重塑美麗自然的容顏。本發(fā)明提供的注射用含兩親性微球的透明質酸混合凝膠 產品均勻細膩、易于注射無菌無熱原，對皮膚無刺激作用，在局部存留時間長、可塑性好、副 作用少，消除皺紋效果明顯；本發(fā)明的制備工藝條件易于控制，操作步驟少，產品質量穩(wěn)定。

將8 g分子量為120, 000的、LA/GA=90/10的PLGA加入到80 mL二氯甲烷中溶解， 然后滴加到160 mL質量分數(shù)2%的聚乙烯醇水溶液中，滴加速度為50~60滴/分鐘，滴加 完畢，常溫攪拌1小時，升溫至45°C，除去二氯甲烷得反應液，過濾反應液收集濾餅，篩分出 5 g 25~45 μ m的微球。

將0. 4 g透明質酸溶于2 mL注射用水中，加入20%的氫氧化鈉溶液0. 2 mL，加 入1，4- 丁二醇二縮水甘油醚15 μ L，加入4 mL 2. 6 mol/L的鹽酸調節(jié)pH至6. 5~7. 5， 再加入1%的鹽酸利多卡因7 mL，再加入PBS緩沖溶液5 mL調節(jié)滲透壓至250~350 mOsm/ L即得凝膠，得透明質酸質量分數(shù)為20%的凝膠20 mL。
將上述方法制備的5 g PLGA微球加入到20 mL透明質酸鈉凝膠中300轉/分 下攪拌6小時混合均勻。用溫度為121°C的高壓蒸汽滅菌35分鐘，無菌灌裝在I mL預灌封 注射器中，得到注射用含兩親性微球的透明質酸混合凝膠。

將10 g分子量為141，000的PLLA-PEG，其中PLLA分子量為140, 000, PEG分子量 為1，000,加入到100 mL二氯甲烷中溶解，然后滴加到200 mL質量分數(shù)2%的聚乙烯醇水溶 液中，滴加速度為50~60滴/分鐘，滴加完畢，常溫攪拌1小時，升溫至45°C，除去二氯甲 燒得反應液，過濾反應液收集濾餅，篩分出6 g 25~45 μ m的微球。

將0. 4 g透明質酸溶于2 mL注射用水中，加入20%的氫氧化鈉溶液0. 2 mL，加 入1，4- 丁二醇二縮水甘油醚15 μ L，加入4 mL 2. 6 mol/L的鹽酸調節(jié)pH至6. 5~7. 5， 再加入1%的鹽酸利多卡因7 mL，再加入PBS緩沖溶液5 mL調節(jié)滲透壓至250~350 mOsm/ L即得凝膠，得透明質酸質量分數(shù)為20%的凝膠20 mL。

高剪切乳化機就是高效、快速、均勻地將一個相或多個相（液體、固體、氣體）進入到另一互不相溶的連續(xù)相（通常是液體）的過程。而在通常情況下各個相是互不相溶的。當外部能力輸入時，兩種物料重組成為均一相。由于轉子高速旋轉所產生的高切線速度和高頻機械效應帶來的強勁動能，是物料在定、轉子狹窄的間隙中受到強烈的機械及液力剪切、離心擠壓、液層摩擦、撞擊撕裂等綜合作用，形成懸乳液、乳液和泡沫。從而使不相溶的固相、液相、氣相在相應成熟工藝和適量添加劑的共同作用下，瞬間均勻精細的分散乳化，經過高頻的循環(huán)往復，*終得到穩(wěn)定的高品質產品。
 

高剪切分散乳化機，主要用于微乳液及超細懸浮液的生產。由于工作腔體內三組分散頭（定子+轉子）同時工作，乳液經過高剪切后，液滴更細膩，粒徑分布更窄，因而生成的混合液穩(wěn)定性更好。三組分散頭均易于更換，適合不同的工藝應用。該系列中不同的型號的機器都有相同的線速度和剪切率，非常易于擴大生產。適宜的溫度，壓力與粘度參數(shù)與DISPERSING一樣。也符合CIP/SIP清潔標準，適合食品及醫(yī)藥生產。